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生命學院與免化所合作解碼捕食與進食的神經機制

    2019年5月24日,上?萍即髮W生命學院沈偉與華中科技大學李浩洪的合作研究組,在Nature Neuroscience雜志上長文發表了題為Zona incerta GABAergic neurons integrate prey-related sensory signals and induce an appetitive drive to promote hunting的文章,揭示了大腦未定帶(Zona Incerta,ZI)神經元在捕食與進食之中所起的關鍵作用。進食與捕食行為是生物進化的主要驅動力之一,一直是神經科學研究的熱門話題。這些行為與感覺特征提取、獎賞和動機息息相關。解碼這些行為不僅是理解神經系統如何調控行為的重要窗口,也為理解臨床肥胖癥和厭食癥的發生提供契機。沈與李的研究團隊利用光遺傳學,在體電生理記錄和鈣信號光纖光度法等神經環路手段,發現ZI神經元介導了獵物的“感覺特征”提取、捕食的動機、捕食與進食的相互關聯等內容。


    值得一提的是,同期Nature Neuroscience配發了專家評論文章:Hungry for motion: the senses propel predation(doi.org/10.1038/s41593-019-0412-5),對此工作進行介紹:“這第一次闡明了編碼獵物感覺信息的神經元,如何支配中腦運動核團,進而執行捕食功能;提出捕食過程中感覺信息與動機環路整合的新概念”。


    ZI是大腦中的功能“未定”的區域,位于大腦神經軸中央位置,與多個腦區有豐富的神經連接,然而其功能仍然不夠清晰(Mitrofanis J. Neuroscience, 2005.)。沈與李的團隊發現ZI不僅對于小鼠提取獵物特征信息很關鍵,還編碼獎賞性動機,促進捕食行為;另外ZI還促進獎賞性進食,且通過不同的下游環路來調控進食和捕食行為。同時,研究團隊發現,光遺傳學激活ZI的GABA神經元會引起小鼠的暴食性行為(圖1c)和啃咬食盤與墊料,說明這些神經元除了參與進食外,還可能參與捕食行為。隨后,在實驗過程中引入小鼠的天然獵物——蟋蟀,發現光遺傳學激活的確能夠大幅提高小鼠捕食速度和成功率(圖1a,b)。接下來的問題是獵物是如何被“特征”識別和誘發捕食行為的呢?沈與李的研究團隊通過多通道電生理記錄發現食物、獵物與普通小物體激活不同的ZI神經元群。然后,細致分析不同的感覺刺激發現,獵物相關的軀體感覺(獵物與小鼠胡須接觸)、運動視覺刺激、以及聲音刺激,都可以激活ZI神經元。令人意向不到的是,這些被激活的神經元相互重疊;換句話說,這些感覺刺激被ZI所“整合”了(圖1d,e)!隨后,行為學和生理鈣信號的分析發現ZI的確利用這些信號來提高捕食效率。ZI是否介導了捕食與進食的獎賞與動機呢?通過實時位置偏好實驗(RTPP),研究團隊發現小鼠特別喜歡ZI被光激活側(圖1f),提示光刺激可能誘發獎賞。另外,在經典的鼻觸測試中,為獲得光刺激獎賞,小鼠表現出不斷的和重復性的鼻觸,提示光刺激誘發了強烈的正向動機。


圖1. 光激活ZI GABA能神經元促進捕食和進食行為。a, 光激活促進小鼠捕食成年蟋蟀;b, 小鼠成功捕捉到蟋蟀所花時間;c,光激活促進小鼠對高脂食物(HFD)的進食量;d,多通道電生理記錄感覺信號的原理;e, 響應胡須刺激、運動視覺以及聲音的ZI神經元的重疊情況;f, 在實時位置偏好實驗中小鼠偏好于光刺激側。


    最后,通過神經環路研究發現ZI投射至導水管周圍灰質(PAG)腦區,引發捕食和獎賞(圖2);ZI投射至丘腦室旁核(PVT),引發進食與獎賞(圖2,Zhang X, van den Pol A N. Science, 2017.)。綜上,SC-ZI的神經環路負責提取獵物的特征信息,并促進捕食行為;ZI-PAG的神經環路負責編碼獎賞性動機,促進捕食行為;ZI-PVT介導獎賞性進食行為。這些發現有助于理解動物對特征提取和動機編碼的關鍵神經機制,或可解釋臨床上刺激ZI附近所誘發的暴食性行為和獎賞性動機改變,并為肥胖和厭食癥的控制提供新的切入點。


圖2. ZI對捕食和進食的調節作用。ZI區域整合獵物的感覺信息,編碼食欲動機,進而通過不同的神經通路調控動物的捕食和進食行為。S1/S2:初級/次級觸覺皮層;AU2:次級聽覺皮層;VC:視覺皮層;SC:視上丘;PVT:丘腦室旁核;PAG:中央導水管灰質。


    沈偉教授長期從事中樞對能量穩態調節機制的研究,先后作為通訊或共同通訊作者,在PNAS(2017)、Cell Research(2018)等期刊上闡明下丘腦對產熱與體溫調節、以及攝食調節的神經機制。在本論文中,趙政東(原上科大生命學院和免疫化學研究所聯合博士后)、陳宗明(上科大生命學院,2015級碩博連讀生)、向心寬(華中科大)、胡孟娜(上科大生命學院,2015級碩博連讀生)為共同第一作者;生命學院沈偉教授和華中科技大學李浩洪教授為本文的共同通訊作者;上科大生命學院已畢業本科生賈曉寧(2014級)、錢樂。2014級),和2016級在讀本科生楊以清參與了這項工作。該研究工作得到了國家自然科學基金委員會“重大研究計劃”代謝專項培育項目、面上項目,以及上?萍即髮W啟動經費等的經費支持。上科大生命學院分子影像平臺和分子細胞平臺、國家蛋白質科學研究(上海)設施給予了平臺支持。


文章鏈接https://www.nature.com/articles/s41593-019-0404-5


沈偉教授網頁http://slst.shanghaitech.edu.cn/english/2017/1026/c730a4949/page.htm


參考文獻

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2. Mitrofanis J. Some certainty for the “zone of uncertainty”? Exploring the function of the zona incerta[J]. Neuroscience, 2005, 130(1): 1-15.
3. Zhang X, van den Pol A N. Rapid binge-like eating and body weight gain driven by zona incerta GABA neuron activation[J]. Science, 2017, 356(6340): 853-859.
4. Yang Z, Huang R, Fu X, Wang G, Qi W, Shen W.L*, Liming Wang* A post-ingestive amino acid sensor promotes food consumption in Drosophila. Cell Research 28(10), 1013-1025 (2018). (*, corresponding authors) (Highlight: https://www.nature.com/articles/s41422-018-0101-z )
5. Zhao Z, Yang W, Gao C, Fu X, Zhang W, Zhou Q, Chen W, Ni X, Lin J, Yang J, Xu X, Shen WL* A hypothalamic circuit that controls body temperature. Proc Natl Acad Sci. 114, 2042-2047 (2017). (Commentary: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28179562 )



 
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