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上巴黎人真人网上赌场?萍即髮W研究團隊揭示細菌動力蛋白IniA參與結核耐藥的新機制

    2019年8月29日,由上?萍即髮W免疫化學研究所特聘教授饒子和院士率領的科研團隊與上?萍即髮W生命科學與技術學院特聘教授巴黎人真人网上赌场、中科院生物物理研究所胡俊杰研究員課題組合作,在《Nature Communications》上發表題為“Mycobacterial dynamin-like protein IniA mediates membrane fission”的研究論文。他們率先解析了一線抗結核藥物——異煙肼誘導蛋白IniA的apo狀態以及GTP結合態的三維空間結構,發現其具有類似細菌動力蛋白的折疊方式,并發揮膜分裂的功能,最終揭開了IniA 蛋白參與藥物耐受的新機制,對解決結核病耐藥性問題具有重要指導意義。


    結核病是由結核分枝桿菌感染引發的一種致命性傳染病。人類與結核病抗爭的歷史已逾150多年。自從上個世紀中葉鏈霉素、吡嗪酰胺、異煙肼、乙胺丁醇、利福平等有效藥物被發現并用于治療結核病以來,這個嚴重威脅人類生命健康的傳染病才得以控制。然而全世界目前仍有約1/3的人口被結核桿菌感染,每年新發和死亡人數十分龐大。更為嚴重的是,在近半個世紀的藥物使用以及漫長的個體治療周期中,已經產生了各種耐藥性結核病,其中相當一部分病例難以治愈。因此,耐藥性問題顯得尤為緊迫,急需找到應對之策。


    IniA蛋白是分枝桿菌中能被異煙肼誘導的重要蛋白,與異煙肼、乙胺丁醇等抗結核藥物的耐藥性相關巴黎人真人网上赌场,而對它的結構、功能以及參與藥物耐受機理方面一直都是空白。在該研究中,團隊成員利用X射線晶體學手段成功解析了恥垢分枝桿菌IniA蛋白的apo狀態(3.2Å分辨率)和GTP結合狀態復合物(2.2Å分辨率)的三維空間結構。首次發現IniA 蛋白折疊屬于dynamin超家族中的細菌動力蛋白家族。IniA具有一個經典的GTPase結構域以及兩段螺旋束結構域Neck和Trunk。Neck和Trunk呈“V”形排布,這與cynobacteria的BDLP蛋白的溶液游離態形式類似。但是在Trunk的末端存在一段特殊的柔性lipid-interacting (LI) loop,體外脂質體漂浮實驗和細胞熒光定位實驗表明LI loop可以與帶負電荷脂類相互作用從而插到細胞膜上。研究發現,與其他dynamin不同,IniA在溶液中并不形成核苷酸依賴性的二體形式,而Lipid tethering實驗表明IniA可以在膜上形成核苷酸非依賴性的聚合現象。進一步的Giant unilamellar vesicles(GUVs)實驗和Supported membrane tubes (SMrTs)切割實驗證明IniA具有改變膜形態的能力并行使GTP水解依賴性的膜分裂功能。細菌動力蛋白家族的分子活性長期以來有較大爭論巴黎人真人网上赌场,由于在構架和進化上接近線粒體融合素(Mitofusin, MFN)巴黎人真人网上赌场,這類蛋白一直被認為可以介導膜融合,而這項工作清楚的闡明細菌動力蛋白具有膜分裂而不是膜融合的能力。


    雖然在對細菌動力蛋白的解析方面有較多進展,但其生理功能也一直困擾著研究人員。IniA的突變體藥物耐受實驗最終揭示了IniA通過介導膜結合和膜分裂引起藥物耐受。由于異煙肼、乙胺丁醇會抑制結核桿菌細胞壁合成,因而細胞膜缺乏保護而變得不穩定、易損傷。IniA可能通過膜分裂的方式參與了膜損傷的修復巴黎人真人网上赌场,從而維持了細胞膜的完整性,增加了病原菌在藥物壓力下的存活能力。這些發現首次揭開了IniA 蛋白的神秘面紗,為解決結核病耐藥性問題提供了新的線索。


    饒子和院士團隊長期致力于我國新發、再發傳染性疾病病原體的結構生物學研究,這是該團隊在抗結核領域取得的又一重要研究成果。上?萍即髮W饒子和院士的博士研究生王滿福和南開大學胡俊杰教授的博士畢業生郭向陽為本文的共同第一作者,上?萍即髮W免疫化學研究所饒子和院士團隊骨干成員李俊副研究員、生物物理所胡俊杰研究員為本文的共同通訊作者。同時巴黎人真人网上赌场,我校免疫化學研究所楊秀娜副研究員巴黎人真人网上赌场、張兵副研究員也參與了此項研究。上?萍即髮W為第一完成單位。該研究得到了科技部先導項目、重點研發計劃、973計劃、國家自然科學基金和中科院基金項目的大力支持。


Figure 1. (a)IniA結構域分布;(b)IniA整體結構巴黎人真人网上赌场;(c)SMrTs fission實驗


    論文鏈接https://www.nature.com/articles/s41467-019-11860-z



 
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